藥品查驗登記審查準則－疫苗類藥品之查驗登記

1本基準所稱之「疫苗類藥品」，係指由免疫抗原組成的藥品，經由人體投與後可刺激免疫系統，對疾病或感染源產生預防、改善或治療的效果。

2一 「疫苗」的組成包括經減毒處理的活菌、病毒或寄生蟲；去活化的生物有機體；經處理的活細胞；或天然／純化的免疫原（包括於宿主細胞中製造之基因重組成份、共價結合物、合成抗原、聚核酸（如質體、去氧核醣核酸疫苗）；表現特定異種免疫原之載體細胞、或帶有免疫原之細胞。包括上述多種疫苗的組合。

3二 「疫苗類藥品」可包括其他體內診斷用之抗原、微生物蛋白質或細菌毒素（如：肉毒桿菌毒素）成分。

1疫苗類藥品應檢附之資料：

2一 疫苗類原料藥的定義及化學、製造與管制的要求

3二 疫苗類原料藥之製造方法

4三 疫苗類原料藥之製程管制資料

5四 疫苗類原料藥製程一致性資料

6五 疫苗類原料藥之規格

7六 疫苗類原料藥之再製

8七 疫苗類藥品之組成與特性

9八 疫苗類藥品之製造業者與設備

10九 疫苗類藥品之製造方法

11十 疫苗類藥品之規格

12十一 容器與封蓋

1疫苗類原料藥的定義及化學、製造與管制的要求

2一 「疫苗類原料藥」定義為尚未配方調製的疫苗類活性成分，可為細菌細胞、病毒（活病毒、減毒病毒、死病毒）或寄生蟲；由細胞中分離（或經再純化）的蛋白質；活體細胞分泌（或經再純化）的抗原以及經由基因重組或合成的醣類、蛋白質或多胜抗原、聚核酸（例如質體或去氧核醣核酸（ＤＮＡ）疫苗）或結合以上的物質。「混合疫苗（combina-tion vaccine）」則應說明其採收過程及與其他抗原結合及調配的各種活性物質。

3二 疫苗類原料藥化學、製造與管制的要求：

（一）原料藥之製造，無論是發酵、培養、分離、或合成，通常都是從原料藥生產開始，經過中間物質的製備、特性鑑定、以及純化而製成原料藥。生物性原料藥的品質及純度不能僅依後續的測試來認定，而需依賴製造及合成過程中的管制方能達成。宜執行下列措施以達成正確的管制及最少程度的不純物：

41 種源生物及試劑等起始材料的適當品質與純度。

52 中間物質加工過程中的管制的制定與運用。

63 一致遵守經確效的加工過程。

74 適當的藥物最終（放行）管制測試。

8三 原料藥的組成與特性：應提供原料藥的說明及特性說明。對混合疫苗，可參考已核准的許可證申請書。

（一）原料藥的說明：

9應包括（但不限於）下列項目：原料藥的生物種名（包括選定的菌株或菌落）或化學名稱，包括已建立的名稱。對（包括微生物細胞）製成的原料藥的細胞來源、細胞部分或已純化抗原的活性成分及合成原料藥的物理及化學性質亦應加以說明。有關原料藥的化學修飾或接合作用應詳細說明，同時應提供存於原料藥內所有非活性物質的表單。

（二）原料藥的特性：

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1疫苗類原料藥之製造方法：

2應說明原料藥製造及管制的過程，以證明正確的品質管制，及能預防外來因子可能造成的污染。並提供相關的標準操作過程（S-OP）資料。

3一 原料藥

（一）應提供用於原料藥製造的材料表單（培養基、緩衝液、多胜合成用之樹脂，化學物質、色層分析用管柱等），材料的測試與產品規格、或相關基準等參考文獻。商品化的材料，應有供應商的產品規格及分析結果（製造標準）證明書。

（二）應說明原料藥純化或製程中使用的單株抗體、酵素及其他蛋白質等試劑、特殊胺基酸及其衍生物、或醣脂等來源，包括供應商之證明書、特異性及來源等資料。應提供細胞生長之原料藥，例如：血清、胰蛋白等外來因子的測試結果。應對各種成分的用途作說明。

41 應表列所有使用於製造原料藥與半製品成份之名稱、測試方法與規格，或其參考文獻。對於商業化之原料藥，應有供應商之分析證明與自家檢定結果。

52 應表列所有使用於製造原料藥與半製品之特殊試劑與材料，如培養基、緩衝液、血清、抗生素、單株抗體、防腐劑。在某些情形，如輔助性之生技產品使用於原料藥之製造過程（例如單株抗體使用於親和性色層分析），應詳述其製備過程及特性。

63 動物性原料藥、試劑及成分的管制：若於製造過程中有使用由動物來源取得之原料藥時，需證明其不含外來物質，如牛海綿狀腦病變 Bovine Spongiform Encephal-opathy（BSE） 物質，與其他動物病毒。

74 申請時應有不含有外來物之確效資料或証明。

8二 流程圖：應有一份完整製造過程之流程圖，同時應表列其製程管制與試驗項目。

9三 製程：製程中，依其材料來源之不同，應有各相關之資料。

（一）動物來源（包括禽類之受精卵）

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1疫苗類原料藥之製程管制資料：

2一 製程管制

3應對流程圖中的製程中採樣及測試方法作說明，應建立接受或拒絕該製程中批次的標準。

4二 製程確效

5應提供可能影響原料藥規格的重要製程或因子所作的確效研究報告。確效研究報告及統計數據應能證明與產品規格及品質相關製程的差異性。

（一）生長：應依據相關紀錄，提供每個生長過程的生長曲線或生長特性的鑑定。包括能證明抗原製造效率的數據，及在生長情況下能顯示基因標記的安定性數據。

（二）採收：應依紀錄提供採收的產量、純度及效價。

（三）不活化：應依紀錄提供不活化或滅菌曲線的描述，也應測量殘餘活性的方法，及靈敏度。

（四）純化：應提供產量、純度及生物活性的資料。並對不純物（試劑、內毒素、細胞蛋白質或核酸及其他殘餘的汙染物）管制。應該採用公認的標準（如：國際單位）來進行比 較。

（五）微生物學：應對製程中，用於培養基滅菌、防腐劑的效率、去污染、細胞廢棄前的去活化確效加以說明。如果該原料藥為無菌藥品時，應符合「無菌製程確效」之相關資料。

6三 生物負荷量之管制：對非為無菌狀況下的製程，應對生物負荷量試驗進行測試。

1疫苗類原料藥製程一致性資料：

2每種疫苗成分製程至少要用（最好是連續的）三批原料藥以驗證其製程之一致性。應說明對照標準品之建立與使用。

3一 對照標準品：應敘述一級對照標準品與工作對照標準品之製備、特性與安定性。應詳述核定新對照標準品之過程與接受標準。

4二 放行試驗：應檢附各批次之放行檢驗結果及其他相關資料（如檢驗成績書）。

1疫苗類原料藥之規格：

2一 規格

3各原料藥之規格與檢驗應包括鑑別、純度、效價（生物活性）、與效價有關之物理化學測定，必要時應含安定性試驗。對於高純度物質，純度應參照理論組成（theoretical com-position）表示。於某些情況下，最終放行報告中應包含抗原成分（component antigens）其安定中間產物之檢驗結果，並應提供每項規格之確效評估（包含變異性及信賴區間）。

4二 不純物之資料

5應包含原料藥中不純物之鑑別與含量分析數據（如凝膠電泳法、管柱沖提、西方墨點法等）。應加以鑑定與定量之不純物包括：

（一）與產品相關之不純物（如抗原於製程或儲存時產生之變異或改變）

（二）與製程相關之不純物：

61 培養基成分

72 細胞受質蛋白質或核酸

83 純化過程中未去除之試劑

1疫苗類原料藥之再製（Reprocessing）：

2對於各原料藥可能再製之程序應載明：

31 於製程管制或規格中訂定出須再製之條件或標準

42 再製步驟

53 再製步驟之標準操作程序

64 應增加或經修定之製程管制或規格

75 批次生產紀錄中應註明再製產品之批號與相關文件

86 確保再製批次產品之鑑別、純度、效價與安定性之確效評估

1疫苗類藥品之組成與特性：

2一 「疫苗類藥品」係指經配方、調製、充填、包裝供即時使用藏最終劑型，可能含有其他活性或非活性成分包括佐劑、保腐劑、安定劑及（或）賦形劑。疫苗之配方包括稀釋、吸附、與佐劑或添加物混合及（或）減壓冷凍乾燥來製成藥品。

3二 應包含最終製品中所有原料藥及賦形劑的資料。如成分中有使用專利的製備或混合物時，應提供完整資料。對人類或動物起源的成分，應提供能證明其無外來因子的測試結果或分 析證明書。

4三 組成、規格、一致性及確效

（一）組成

5應提供藥品所有成分，包括原料藥及其他內含物，以及其單位劑量。對某些非活性物質，其數量可用濃度百分比或體積莫耳濃度表示。

61 原料藥：應提供每種原料藥的表單。

72 賦形劑：應提供最終製品內非活性成分的表單、分析證明書或測試方法、測試結果等。賦形劑包括（但不限於）下列各項：

8（1）稀釋液（包括其體積莫耳濃度、酸鹼值等）

9（2）填充劑

10（3）吸附劑（非佐劑）

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1疫苗類藥品之製造業與流程：

2一 應提供包括委託代理商在內的所有從事藥品製造及測試之製造業者的名稱及住址，並對其責任加以說明。

3二 應提供藥品的製造流程，包括滅菌操作、無菌處理過程、低壓冷凍乾燥及包裝等過程作詳細的說明。需提供流程圖來顯示製造過程、使用的設備與材料、實施操作的房間或區域，及每一個製造過程中所實施的製程中管制及測試的表單。應題供藥品的總製造記錄（Master Production Record, MPR），包括完整的吸收（適當的話）、調配、裝填、標示及包裝的製造說明。

容器與封蓋：應有製程中所用之容器與封蓋對於原料藥及產品之合適性評估測試，如吸附、可滲出物、生物測試等。並應有儲存期限中容器及封蓋完整性之證明及供應商資訊。若容器或封蓋系統已獲許可，應具備許可證明供參。

1微生物之管制

2應提供「無菌製程確效」中所述之相關資料。

1安定性

2應敘述產品之安定性以訂定其儲藏條件與有效期限，必要時應有半製品或調配原液在特定儲存或運送條件下之安定性及其確效資料。安定性試驗報告應依行政院衛生署公告之「藥品安定性試驗準則」內容確實執行，並檢附實驗方法、統計分析及定量分析方法的確效等資料。

3一 安定性試驗計劃書：應提供（但不限於）下列各項安定性測試：

（一）效價

（二）物理化學規格

（三）低壓冷凍乾燥時的水分含量

（四）酸鹼值

（五）無菌或負荷菌管制

（六）經冷凍或解凍後之細胞存活率

4二 安定性資料

5應提供藥品於最終容器或封閉系統、儲存狀況下，有效期限的結果。對低壓冷凍乾燥儲存的製品，應提供架存期限的數據。冷藏製品，應提供製品經過冷藏─解凍循還次數後的安定性數據。

1藥理及毒性試驗資料

2疫苗類藥品的菌種（包括亞種）的變更、製程改變、配方改變及結構等些微差異，可能對產品的免疫產生能力及毒理等作用產生重大影響，因此需藉適當的動物模式，觀察產品在活體中產生任何非預期的免疫及毒理作用，並在毒性試驗或臨床試驗時觀察此作用。藥品之藥理及毒性試驗應符合行政院衛生署「藥品非臨床試驗安全性規範」（參考文獻 2）。

1藥物動力學資料

2疫苗類藥品之申請應說明其吸收、分布、代謝、排泄及療效等作用。視藥品特性來提供藥動學、藥效學等人體及動物資料以供審核，可參考衛生署出版之「藥品生體可用率及生體相等性試驗基準及相關資料」（參考文獻 3）。

1臨床使用文獻

2一 疫苗類藥品查驗登記時，除應檢附國外臨床使用文獻等資料外，另應再依據衛生署「藥品優良臨床試驗規範」（參考文獻 4）及相關規定申請國內供查驗登記用藥品臨床試驗（得檢附國內臨床試驗報告資料，或同時檢送國內臨床試驗計畫書，以供審查）。惟如欲免除國內臨床試驗，則可依本署歷次免除國內臨床試驗品項之公告，正式向本署申請免除國內臨床試驗。

3二 疫苗類藥品免除國內臨床試驗之原則（參考文獻 5）：原產國已上市、且具有十大先進國採用證明者，其有效性及安全性有發表文獻可資證明，且符合左列各項之一者：

（一）因可受試人數太少，或為預防緊急、嚴重之感染性疾患及／或其併發症，或因特殊需要等，經衛生署審查認定，係為無其他藥品可取代之疫苗。

（二）所申請疫苗之保護效果或抗體反應，有適當之亞裔人種資料以顯示無人種差異（Ethnic Insensitive），且其所預防之特定微生物（群），亦無區域性微生物菌種（包括亞型）的差異，或有具體資料顯示其免疫作用對不同微生物抗原，具有交互保護的效果，並有足夠評估國人安全性（例如對盛行率高之國人肝炎患者的疫苗反應等）資料。

（三）疫苗類藥品可免除國內臨床試驗之適用申請條件，以預防接種用主動免疫類疫苗為主。

（四）疫苗類藥品應提供上述之資料向衛生署申請免除國內臨床試驗。衛生署得要求原申請廠商提供具體文獻、資料，包括國內使用之效益評估（Cost-Benefit Analysis）等資料，以便進行必要之審核工作。

1生物藥品之藥品優良製造規範及確效資料

2一 生物藥品之製造及輸入，應符合藥事法及相關規定。

（一）從事人用生物藥品製造業者，應聘具有生物藥品製造專門知識，並有五年以上製造經驗之技術人員，駐廠負責製造。

（二）製造、輸入之藥品應符合「藥品優良製造規範」。

（三）生物藥品原液（原料藥）之輸入，以生物藥品製造業者為限。

（四）生物製劑或生物技術產品工廠應有獨立（棟）之廠房，其空氣處理系統亦應各自獨立。

（五）生物製劑或生物技術產品原料藥，應視實際需要，具備必需之製造、加工或分裝、包裝設備。

（六）生物製劑或生物技術產品等應視檢驗需要，設置生菌數試驗、滅菌檢查、熱原試驗、安全試驗、生物檢定等之場所、設施及設備。

（七）為配合我國 GMP 之實施，確保輸入藥品品質，藥廠確實符合 GMP 規定，國外藥廠於藥品登記前，應先檢附該廠工廠資料（Plant Master File；PMF）申請備查。生物藥品之輸入，應依相關之基準取得生物藥品之工廠資料（包括原料藥及製劑）。

3二 藥廠應依「藥品優良製造確效作業基準」（參考文獻 6），以適當之方法，針對下列事項之適當性，進行確效：支援系統（包括供水與空氣處理系統），設備之安裝、操作及其性能，設備之清潔，製程及各種分析方法等。

4三 屬於生物藥品特有之確效作業，藥廠應自行檢附資料送審。行政院衛生署亦將適時公告相關之要求。

5四 藥物工廠、生物製劑製藥廠應於民國九十一年七月前設置動物實驗管理小組。

（一）依據動物保護法規定（參考文獻 7），農委會頒佈動物實驗管理小組設置辦法。

（二）國內生物科技、製藥等所有利用實驗動物的機構，都必須成立動物實驗管理小組。成員至少包括一位獸醫師或經由農委會委託培訓單位訓練合格的實驗動物專業人員，負責審查該機構進行實驗動物的研究計畫，監督、並提供有關實驗動物飼養設施改善建議。同時，每年定期向實驗動物倫理委員會提出監督報告。

1檢驗封緘

2一 輸入或製造之疫苗類藥品，應申請檢驗封緘後，始得銷售。

3二 凡製造、輸入疫苗之廠商，應檢附生物藥品檢驗封緘申請書、包裝清單、原產國國家檢定機構之檢驗合格證明，但原廠若經國家檢定機構認可授權自行檢驗者，可用原廠之檢驗紀錄及成績書代替（上述兩項資料，國產製品得免附），行政院衛生署核發之藥品許可證及核准容器標籤仿單影印本、生物藥品製程、檢驗方法、規格及有關文獻、本批生物藥品製程及成品之檢定紀錄（含製程分裝數量紀錄）、成績書，向衛生署藥物食品檢驗局申請；國產製品應由該廠自行檢定合格完成包裝後始得為之。經該局審查與規格相符時，即派員查核其輸入運送、貯存之溫度紀錄符合後；抽取樣品檢驗，並將所請封緘之生物藥品悉數先行封存原處．由廠商自行保管，俟檢驗合格後，即派員拆封，按其核准之包裝，個別加貼藥物檢查證以完成封緘手續，並核發「生物藥品封緘證明書」。前述之檢驗，得由本署藥物食品檢驗局依實際需要決定檢驗項目（參考文獻 8）。

4三 基於配合防疫及作業需要下列生物藥品，得由衛生署藥物食品檢驗局以書面審查有關規定資料，並派員查核其輸入運送、貯存之溫度紀錄符合後按其核准之包裝，個別加貼藥物檢查證以完成封緘手續，並核發「生物藥品封緘證明書」。必要時，藥物食品檢驗局仍得抽樣，俟檢驗合格後，再加予封緘。

5參考文獻：

61 Guidance for Industry: Content and Format of Chemistry, Manufacturing and Controls Information and Establishment Description Information for a Vaccine or Related Product-FDA/CBER/1/5/1999

72 87.6.24.衛署藥字第 87040788 號公告之「藥品非臨床試驗安全性規範」

83 87.5. 衛生署出版之「藥品生體可用率及生體相等性試驗基準及相關資料」

94 85.11.20 衛署藥字第 85067127 號公告之「藥品優良臨床試驗規範」及 89.12.12.衛署藥字第 0890035812 號之相關規定